药品生产中的清洁验证怎么搞？快看过来！
2022年7月9日 来源：弗戈工业在线 浏览 709 次 评论（0）
在制药企业中，同一设备可能会用于多种产品的生产，在药品生产结束后，对生产用到的相关设备进行有效的清洁，是防止药品污染和交叉污染的必要手段。在GMP条款中一直强调关于清洁、防止交叉污染的的条款，早在1963年美国颁布GMP条例（133.4）中就写到“生产设备必须保持洁净有序的状态”。为了达到相关法规规范的要求，药品生产企业应保证产品的残留可以通过一定的清洁程序从设备表面清除，并提供书面证据证明各种污染和交叉污染已被有效防止。
设备的清洁程序取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法，对于确定的设备和产品，清洁效果取决于清洗的方法，书面的、确定的清洁方法即所谓的清洁规程。清洁工艺的运行参数包括清洁剂种类、浓度、接触时间、温度等各种参数。在制药工业中，清洁的概念是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。通过有效的清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品的疗效、质量和安全性的程度。清洁验证即对清洁规程的效力进行确认，通过科学的方法采集足够的证据，以证实按规定的方法清洁后的设备，能始终如一的达到预定的清洁标准。通常的做法是将清洁验证分为四个阶段，方法开发阶段、方案准备阶段、方案实施阶段、验证状态维护阶段，图1将各个阶段进行流程化，以下分别对其进行阐述。根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟，拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。首先应该准备清洁验证计划，列出清洁验证的设计与策略，对生产设备进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点；计算设备内表面积，根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后允许的最大残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还要考察清洁剂的残留量；根据验证共同要求制订并批准验证方案，开发验证有关的取样方法和检验方法，以保证数据的准确性，在验证开始前需要对有关人员进行培训。
可将清洗过程分为物理方法与化学方法，物理方法包括冲淋、擦洗、真空除尘，使用物理清洗的方法须考虑残留物的溶解性、批量、及其在设备表面的粘附程度。化学清洗机制包括溶解、乳化、湿润、鳌合、分散、水解、氧化作用等。残留物与清洗液接触、被润湿、脱离设备表面等共同的过程，在此以最普遍的清洗机制—溶解为例进行详细讨论。以溶解为机制的清洗过程主要是通过溶剂对残留物的溶解作用以及流动的清洗液对残留物的冲击而使附着在设备表面的残留物进入溶剂中。微观上看溶解的速度取决于单位时间内由溶质表面进入溶液的溶质分子数与从溶液中回到溶质表面的分子数之差。一旦差值为零，表面溶解过程达到动态平稳，此溶液即为饱和溶液。溶解过程中从溶质表面很快形成一层薄薄的饱和溶液，饱和溶液中的溶质分子不断向溶液深处扩散，形成从溶质表面到溶液深处的一个递减的浓度梯度。如果饱和层的溶质分子不能迅速进入非饱和的溶液深处，就会降低溶解的速度。因此即使是溶解度很大的物质，如蔗糖的块状结晶（俗称冰糖）在无搅拌的静止状态下的溶解速度也非常缓慢，提高溶解速度的方法是提高溶液流动速度。在清洗过程中，必须使清洁剂在的运动中与残留物接触。清洁剂与残留物的相对运动从宏观上可分解为垂直方向和水平方向的运动。相对运动可将已溶解的物质迅速带离溶质表面，而水平方向的相对运动根据流体力学的基本原理，可分为层流和湍流两类情况（见图2）层流指流体在导管中流动时，所有质点均沿着与管轴平行的方向流动。此时流体的速度在管道轴心处的速度最大，自轴心至管壁速度逐渐减小至等于零。由此可以推断，如果清洁剂在待清洗设备中形成了层流，会很迅速地在残留物表面形成稳定的饱和溶液层，残留物的溶解速度会急剧下降，这与静止状态下的溶解过程非常相似，从而清洁效率也随之明显下降。因此在清洁中应避免层流的产生。流体以湍流形式流动时，虽然宏观上流体沿管道向一个方向流动，但从微观上看各质点的运动速度在大小和方向上都随时发生变化。总有部分质点的运动方向相对垂直于管轴或管壁。这样残留物表面也就不会形成稳定的饱和层，溶解的速度就大大提高了，清洁的效率也随之提高。因此在清洗过程中，必须保证清洁液以湍流形式流动，流体以何种形式流动取决于流体雷诺系数Re的大小。Re=dωρ/μ式中，d为管道直径；ω为流速；ρ为流体密度；μ为黏度。当Re＜2300时，为层流；Re＞10000时，为湍流；2300＜Re＜10000时，为层流和湍流的过渡阶段。Re越大，表面湍流越剧烈，即质点运动方向和速率的变化越大，残留物溶解的速度越快。在已确定清洁剂和淋洗液的情况下Re正比于管径与流速的乘积；Re∝dω比较普遍的在线清洗过程都有清洁剂在泵的驱动下在设备与管道循环的步骤。对已确定的系统，清洁流量V是固定的。根据液体的不可压缩特性，在没有平行管道和分叉的情况下，不管管径如何变化，管内各点的流量必然相同。因V=ωS=ωπR2=π/4×ωd2，其中S为管道截面积，由此可知，在系统中，管径较大的部位或管径由小变大的部位Re值较小，相对容易发生层流，较难被清洁。对有多根平行管道尤其是管径不同的系统，因各管道的流速变化、流量分配各不相同，通常将这些部位列为较难清洁的部位。此外，切不可忽视那些似乎不直接接触产品的部位，如复方氨基酸注射液配制系统一般需安装防爆安全阀（膜）的歧管、排气管、充氮管、抽真空管等。这些管道由于投料时物料微粒的飞扬，或因为配制罐内雾化的小液滴随充氮、抽真空等工艺过程四处飘散而可能被污染。有时这种污染很轻微，但如果清洁程序未能考虑这些管路，日积月累可能产生严重的后果。综合而言，凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁部位。乳化和化学反应的机制在微观上与溶解过程相似，都有清洁剂分子作用于残留物表面，致其表面的分子脱离或反应生成其他物质进而溶解，因此宏观上不容易形成湍流的部位也是难清洁的部位。
按清洗位置对清洗方式分类，可将清洗方式分为在线清洗与离线清洗两类。按自动/手动清洗方式分类，可将清洗方式分为自动清洁、手动清洁两类。手动清洗为了确保清洁程序的重现性，需要建立文件进行详细的过程描述，操作人员的培训、充分的监控、清晰的书面清洁程序有助于确保手动清洁的一致性。自动清洗通常不涉及人员介入，清洗系统通常对不同的清洗行程进行编程，采用自动清洁方式可对自动清洗的行程和参数进行一致、稳定的监控。大型设备的清洗可以在设备的安装位置进行，一般与其用于生产时的布局非常相似，在线清洁可以是自动或手动清洁工艺。在线清洁系统利用喷洒装置将清洁剂覆盖工艺设备表面，并通过物理冲击除去残留物，喷淋球可以是静止的或运动的（如旋转、摆动），这些系统通常被用来清洗大件的设备，如混合罐、流化床、反应器等。在反应器中煮沸一些挥发性溶剂，当溶剂的蒸汽在设备表面冷凝，可以溶解表面上的残留物。这种方法需要选用一种不会对下批产品质量造成不利影响的安慰剂，这种方法的原理是当安慰剂在设备中流动时，会将上批产品的药物残留和工艺残留清除，这种方法的优点是安慰剂在设备中的加工过程与实际生产的产品一样，因此安慰剂与下批产品以同样的接触方式接触表面，缺点是成本高，而且难以证明该清洁工艺的有效性。对于安装后较难清洗的设备小部件及便携式工艺设备，通常拆卸后转移到另一个指定的清洗间进行自动或手动清洗，手工操作是离线清洗中不可缺的，一般需要在文件中详细描述，并进行相应的培训。不管采用何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。这是进行清洁验证的前提。从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面做出规定：⑴ 清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求；
清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除，随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理，满足以上要求并且应尽量廉价。根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。
从验证的角度，不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。因此不宜提倡采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、生产过程中对微生物污染不加控制、质量波动较大且供应商不公布详细组成。使用这类清洁剂后，还会带来另一个问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准。应尽量选择简单、成分确切的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。水通常用于药品前淋洗、淋洗后和使用稀释液的配制，但是对于水容易清洗的残留物，水也可以直接作为清洗剂使用。清洗用的水包括自来水、软化水、纯化水、注射用水等，通常情况下，用于最终淋洗的水质至少与药品生产用水相当，清洁用水的质量还应符合适用其用途的化学、微生物与内毒素限度要求。有机溶剂一般用于原料药合成工艺中的清洁，溶剂的选择基于残留物在溶剂中的溶解性，与水不同之处在于，有机溶剂可以采用溶剂回流清洗法。但其存在安全环保等方面的影响，所以一般工厂会首选水作为清洁剂。酸碱溶液的强酸碱性会促进水解，对大分子有机物进行水解破坏，使残留物结构简化易于清除。酸碱清洁剂有组分单一、价格低廉同时容易清除等优点，但是市售清洁剂中，如氢氧化钠，对于强烈吸附或干燥的残留的清洁效果有限，并且还有一定的吸潮性和污物悬浮作用。配方清洁剂含多种成分，利用不同的清洗机制，因此具有更广泛有效的清洁作用，除了具有市售碱的碱性作用和水解作用外，配方洗涤剂可能提供更好的润湿和污物渗透性，乳化等相互作用。
